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Thérapie cellulaire pour les séquelles musculaires

 
En situation normale le muscle squelettique à la capacité de régénérer ad integrum après une blessure, grâce aux cellules souches du muscle : les cellules satellites. Dans le cas d’une septicémie* ce type cellulaire n’est plus capable de maintenir de l’homéostasie musculaire, même 5 ans après l’infection. Cela explique les lourdes séquelles des patients après la réanimation.

Un chercheur de la faculté, Fabrice CHRETIEN, vient de publier un article sur les dysfonctions des cellules souches musculaires au cours d’un sepsis.

Une septicémie ou sepsis est une infection venant d’une inflammation non contrôlée, conduisant à des dommages tissulaires et des défaillances d’organes multiples, pouvant entrainer une mort rapide. La cellule souche a un rôle centrale dans la régénération, c’est pourquoi l’équipe s’est attachée à caractériser son comportement au cours d’un sepsis.

image au microscope Photo d’un muscle 24h après un choc septique. Les zone hypoxiques (en rouge), impactant fortement les cellules satellites
© Fabrice CHRETIEN

Les traitements actuels sont peu efficaces et l’une des conséquences du sepsis peut être la perte de masse musculaire, pouvant entrainer une atrophie avec de nombreux impacts cliniques.
 
Fabrice CHRETIEN et son équipe proposent une approche thérapeutique aux premiers résultats très encourageants, fondée sur la greffe de cellules souches mésenchymateuses, et permettant de restaurer, chez l’animal, les capacités musculaires.

 

L’équipe

Fabrice CHRETIEN et son équipe, Histopathologie Humaine et modèles animaux ont réalisé cette étude. Il s’agit d’une collaboration entre l’Université Paris Descartes, l’Hôpital St Anne et l’Institut Pasteur. Les résultats ont été publié dans la revue Nature Communications le 15 décembre 2015.

 

Le sepsis

Le sepsis, est une réponse inflammatoire généralisée de l’organisme, en réaction à une infection sévère. Mal connu du grand public, c’est une maladie très fréquente qui touche 28 millions de personnes dans le monde chaque année, et qui est responsable de 8 millions de décès. Si, grâce aux progrès de la médecine et notamment de la réanimation, la mortalité liée au sepsis diminue – en France, elle est néanmoins de 27%, et dans sa forme la plus grave, le choc septique, elle peut atteindre 50% – les patients qui survivent présentent de graves séquelles, notamment neurologiques et musculaires, qui les handicapent lourdement et les empêchent durablement de retrouver une vie active normale. Avec le vieillissement de la population, les projections suggèrent un doublement du nombre de cas de sepsis d’ici cinquante ans. Dans ce contexte, la recherche de pistes thérapeutiques constitue un enjeu majeur de santé publique.

en savoir+ sur le site de l’institut Pasteur

 

L’étude

Pour mieux comprendre la perte notable des capacités musculaires observée chez les patients, des chercheurs de l’unité d’Histopathologie humaine de l’Institut Pasteur, dirigée par le Pr Fabrice Chrétien[1], en collaboration avec le groupe de recherche mené au sein de l’unité Cellules souches et développement (Institut Pasteur/CNRS) par Miria Ricchetti, se sont intéressés aux conséquences du sepsis sur les cellules souches – dites cellules satellites – à l’origine des cellules des muscles des membres notamment. Ils ont observé chez la souris que ces cellules souches voyaient la masse de leurs mitochondries chuter drastiquement. Ces petits organites constituent les centrales énergétiques de la cellule : elles produisent l’ATP, la molécule-carburant nécessaire à toute réaction chimique. Les scientifiques ont ainsi montré qu’après un sepsis, les quelques mitochondries subsistant dans les cellules satellites leur permettaient tout juste de maintenir un fonctionnement minimal de survie, mais n’étaient pas suffisantes pour assurer leur division et leur différenciation en cellules musculaires en cas de besoin (croissance musculaire, réparation et maintenance). Cette atteinte, précoce et durable, empêche l’organisme de restaurer les fonctions musculaires et explique le déficit musculaire persistant observé chez les patients.

Ces travaux ont amené les chercheurs à envisager le recours à la greffe de cellules souches dites mésenchymateuses comme piste thérapeutique. Aisément cultivables en laboratoire, ces cellules sont connues pour leurs propriétés immunomodulatrices, ce qui en fait d’excellentes candidates à la greffe dans le cadre de thérapies cellulaires visant à réparer des lésions d’origine dégénérative ou traumatique. Fabrice Chrétien et son équipe ont ainsi pu montrer, sur un modèle murin, qu’une greffe de cellules souches mésenchymateuses effectuée après un choc septique directement au niveau intramusculaire permettait de diminuer le niveau d’inflammation globale et les symptômes associés : fièvre, atonie (absence de tonus), circulation des cytokines, les molécules inflammatoires etc. Grâce à une analyse histologique après la greffe, ils ont pu mettre en évidence que les cellules souches mésenchymateuses venaient supporter les cellules satellites en souffrance sans s’y substituer. Ensuite, elles étaient éliminées par l’organisme, alors que la greffe permettait de restaurer pleinement les dysfonctions mitochondriales et les capacités métaboliques et de division des cellules satellites.

Pour conduire cette étude un modèle murin a été utilisé permettant d’isoler par cytométrie de flux des cellules souches musculaires. Après l’induction du sepsis à ces animaux les cellules souches sont isolées et étudiées, notamment leur comportement cellulaire caractérisé par imagerie et leur état énergétique, ainsi que l’expression de certains gènes clés du stress cellulaire. Enfin, l’injection intra-musculaire de cellules souches mesenchymateuses permet d’étudier leur capacité à diminuer les effets néfastes du sepsis, à la fois à l’échelle de l’individu mais également à l’échelle de la cellule souche.

Schéma de l'étude
© Nature Communications

 

Après un choc septique, les cellules souches musculaires ne sont plus capables d’assurer de nombreuses fonctions lors de leur activation comme la division et la différentiation. Ces effets perdurent dans le temps et l’effet négatif du sepsis à l’échelle cellulaire se fait ressentir même 3 mois après le choc septique. Ces défauts proviennent d’une détérioration de l’état métabolique.

 

photo de Fabrice CHRETIEN

« La dysfonction des cellules souches musculaires observée au cours du sepsis et du choc septique pourrait expliquer la faiblesse musculaire observée chez les patients longtemps après la sortie de l’hôpital et très invalidante. L’utilisation des cellules souches mésenchymateuses constitue un véritable espoir thérapeutique pour améliorer la fonction musculaire des patients et limiter le handicap.​ »

Fabrice CHRETIEN
chef du service de Neuropathologie du Centre hospitalier Sainte Anne
Université Paris-Descartes


L’injection de cellules souches mésenchymateuses se révèle être intéressante pour contrer ces dysfonctions, montrant une diminution systémique de l’inflammation et une restauration quasi complète de tous les paramètres des cellules souches musculaires. Ainsi l’utilisation de ces cellules doit être envisagée dans une future étude clinique, afin de contrer les effets néfastes du sepsis.

 

Après ces résultats encourageants, les chercheurs espèrent maintenant pouvoir poursuivre leurs investigations chez l’Homme. La première phase des travaux, qui devrait permettre de vérifier si les mêmes atteintes tissulaires sont observées chez les patients, devrait pouvoir débuter prochainement.

 

Source

Article
  • Titre : Sepsis induces long-term metabolic and mitochondrial muscle stem cell dysfunction amenable by mesenchymal stem cell therapy
  • Revue : Nature Communications le 15 décembre 2015
  • Auteurs : Rocheteau P, Chatre L, Briand D, Mebarki M, Jouvion G, Bardon J, Crochemore C, Serrani P, Lecci PP, Latil M, Matot B, Carlier PG, Latronico N, Huchet C, Lafoux A, Sharshar T, Ricchetti M, Chrétien F.
Presse

Service de presse de l’institut Pasteur
CP de l’institut Pasteur

Contacts

E-mail : @ Fabrice CHRETIEN
Tél : 01 40 61 31 44

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