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Inégaux face à la grippe : une question de génétique ?

Alors que la plupart des gens guérissent d’une grippe après une semaine, pour d’autres elle peut devenir très sévère, voire mortelle. Il s’agit de rares cas qui à ce jour ne peuvent être prédits par les médecins.

En analysant le génome d’une petite fille atteinte d’une forme sévère de la grippe à l’âge de 2 ans et demi, des chercheurs ont découvert une mutation génétique jusqu’alors ignorée et responsable d’un dysfonctionnement subtil de son système immunitaire. Ces résultats indiquent que des mutations génétiques pourraient être à l’origine du déclenchement de certaines formes sévères de grippe chez l’enfant, et indiquent en tout cas que les mécanismes immunitaires qui font défaut chez cette fillette sont exigés pour la protection contre ce virus chez l’homme.

image d'un homme grippé© EPICTURA – Pix5

La grippe saisonnière est une infection virale aiguë provoquée par un virus grippal. Elle se caractérise par de fortes fièvres, des maux de tête, des courbatures, etc. En dehors de la vaccination, il n’existe aucun traitement sauf symptomatique (ciblant les douleurs et la fièvre) pour la contrer. Dans la majeure partie des cas, les personnes malades guérissent après une semaine mais chez les personnes les plus fragiles elle peut provoquer une détresse respiratoire aiguë pouvant entrainer le décès.

Les facteurs de risque connus des formes sévères de la grippe consistent surtout en quelques comorbidités acquises, comme les maladies pulmonaires chroniques. Mais l’origine de la plupart des cas mortels reste inexpliquée, particulièrement chez les enfants.

L’absence de cas de grippe sévère chez des patients avec des immunodéficiences acquises connues qui d’habitude prédisposent aux infections, est aussi surprenante.
Face à ces différents constats, des chercheurs ont formulé l’hypothèse selon laquelle la grippe sévère frappant des enfants en bonne santé pourrait résulter d’anomalies génétiques.

L’équipe

Jean-Laurent CASANOVA et Laurent ABEL chercheurs à l’Université Paris Descartes et à l’Inserm ont réalisé cette étude en collaboration avec :

  • plusieurs médecins de l’AP- HP (hôpital Necker- Enfants Malades) hébergés à l’Institut Imagine
  • la branche américaine du laboratoire, à la Rockefeller University de New York

Les résultats ont été publiés dans la revue Science Express en mars 2015.

L’étude

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont séquencé le génome entier d’une enfant de 7 ans ayant contracté une forme très sévère de grippe (souche H1N1 : influenza A virus) nécessitant son hospitalisation en service de réanimation pédiatrique en janvier 2011 à l’âge de deux ans et demi. Elle ne présentait alors aucune autre pathologie connue qui aurait pu suggérer une vulnérabilité plus forte que celle d’autres enfants au virus.

Schéma de l'étude

(A) Familial segregation of IRF7 mutations in a non-consanguineous French family.

(B) Schematic illustration of IRF7A featuring DNA binding domain (DBD), constitutive activation domain (CAD), virus-activated domain (VAD), inhibitory domain (ID), and signal response domain (SRD). A potential nuclear localization signal (NLS) lies between aa 417-440 and the nuclear export signal (NES) between aa 448 and 462. Phosphorylation sites (P) S477 and S479 lie at the C terminus. Mutations are shown in red.

(C) WT, F410V or Q421X IRF7 activation of IFNB, IFNA4 or IFNA6 promoter-driven reporter assay. Cells are uninfected (UI) or infected with SeV. The mean ±SD of three independent experiments is shown.
*, p < 0.01; **, p < 0.005; ***, p < 0.001 as determined by t test.

(D) Phosphorylation of HA-tagged WT, F410V or Q421X IRF7 co-expressed with FLAG-tagged TBK1 as assessed by Western blot (WB) with phospho- specific IRF7 antibody (P-IRF7). Representative of two experiments.

Autosomal recessive IRF7 deficiency from compound heterozygous mutations
© Science Express

Cette analyse couplée à celle du génome de ses parents a permis de mettre en évidence que la petite fille avait hérité un allèle muté du gène codant pour le facteur de régulation IRF7 de chacun de ses deux parents. Ce dernier est un facteur de transcription connu pour amplifier la production d’interférons en réponse à une infection virale chez la souris et chez l’homme.

Contrairement à ses parents chez qui la mutation d’un seul allèle du gène n’entraine aucune conséquence, chez la fillette la mutation des deux allèles du gène codant pour IRF7 entraine son inactivation. A la clé : une perte de production des interférons entrainant en cascades de nombreuses perturbations dans son système de défense contre l’infection par le virus de la grippe.

photo de Jean-Laurent CASANOVA
« Sur la base de ces premières constatations, on estime que des stratégies thérapeutiques basées sur les interférons recombinants, disponibles dans la pharmacopée, pourraient aider à combattre les formes sévères de grippe chez les enfants. »

Jean-Laurent CASANOVA
Enseignant-chercheur à Paris Descartes


Par toute une série d’expériences réalisées à partir de cellules sanguines, notamment de cellules dendritiques, et en reconstituant des cellules pulmonaires à partir de cellules souches de la fillette, les chercheurs ont établi la preuve que les mutations observées chez cette dernière expliquent le développement d’une grippe sévère. Par ailleurs, cette découverte démontre que l’amplification d’interférons dépendante de l’expression d’IRF7 est exigée pour la protection contre le virus de la grippe chez l’homme. Il leur faut à présent chercher des mutations de ce gène ou d’autres gènes chez les autres enfants recrutés après un épisode de grippe sévère inexpliquée.
D’ores et déjà cette découverte oriente vers des pistes thérapeutiques au travers de l’utilisation d’interférons recombinants.

 

Source

Article
  • Titre : Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency
  • Revue : Science Express, 26 mars 2015
  • Auteurs : Michael J. Ciancanelli, Sarah X.L. Huang, Priya Luthra, Hannah Garner, Yuval Itan, StefanoVolpi, Fabien G. Lafaille, Céline Trouillet, Mirco Schmolke, Randy A. Albrecht, Elisabeth Israelsson, Hye Kyung Lim, Melina Casadio, Tamar Hermesh, Lazaro Lorenzo, Lawrence W.Leung, Vincent Pedergnana, Bertrand Boisson, Satoshi Okada, Capucine Picard, Benedicte Ringuier, Françoise Troussier, Damien Chaussabel, Laurent Abel, IsabellePellier, Luigi D. Notarangelo, Adolfo García-Sastre, Christopher F. Basler, FrédéricGeissmann, Shen-Ying Zhang, Hans-Willem Snoeck and Jean-Laurent Casanova
Contacts

E-mail : @ Jean-Laurent CASANOVA
Tél : 06 83 18 54 66
Adresses :
• Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses Université Paris Descartes – Inserm
• Institut Imagine, Institut des Maladies Génétiques
• Université de Rockefeller, New York, USA
Site internet : Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses

Presse : @ Presse Inserm

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